帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是全球第二大神经退行性疾病，其主要的病理学特征是黑质致密部多巴胺能神经元的选择性死亡，但其死亡机制尚不明确。近日，基础医学院姜宏教授团队于《Antioxidants》（中科院期刊分区2区，IF=7.765）在线发表了题为Deubiquitylase OTUD3 Mediates Endoplasmic ReticulumStress through Regulating Fortilin Stability to Restrain Dopaminergic Neurons Apoptosis的研究成果。该研究得到了国家自然科学基金委、山东省自然科学基金委、山东省科技厅和泰山学者工程等的资助。基础医学院生理学研究生陈玲为第一作者；姜宏教授和焦倩副教授为该论文的共同通讯作者。

姜宏教授研究团队在前期的研究中发现，OTU结构域蛋白3（OTU domain-containing protein 3，OTUD3）敲除（OTUD3^-/-）小鼠会出现运动缺陷和黑质纹状体多巴胺能神经元的损伤，但其损伤机制不明。OTUD3作为维持细胞内蛋白质稳态的重要调节因子是否参与调控内质网应激尚未见任何报道。因此，阐明OTUD3调控内质网应激的分子机制及其在黑质多巴胺能神经元损伤中的作用，对揭示PD的发病机制具有十分重要的意义。为了阐明OTUD3参与调控内质网应激的分子机制及其在多巴胺能神经元死亡中的作用，研究小组通过对OTUD3^-/-小鼠多巴胺能神经元中内质网的形态和内质网应激标志蛋白的检测，观察到敲除OTUD3会诱导神经元发生内质网应激。Western blotting对小鼠黑质区内质网应激通路相关蛋白进行检测，结果发现，敲除OTUD3会激活内质网应激的IRE1α信号通路，同时，研究小组还发现OTUD3对IRE1α信号通路的调控是通过调节Fortilin蛋白的表达水平实现的。该研究表明，敲除OTUD3可能通过提高Fortilin蛋白的泛素化水平而激活IRE1α信号通路进而诱导多巴胺能神经元的凋亡，首次提出OTUD3可以参与调节内质网应激。 因此，抑制IRE1α信号通路的激活可作为解决OTUD3诱导的多巴胺能神经元死亡新的治疗靶点。

图1 OTUD3通过调控内质网应激参与多巴胺能神经元凋亡